Effects of prenatal exposure to the 1944–45 Dutch famine and glucocorticoid receptor polymorphisms on later life PTSD susceptibility

ABSTRACT

Background: Exposure to adversity in utero is thought to increase susceptibility to develop posttraumatic stress disorder (PTSD) following later life trauma, due to neurobiological programming effects during critical developmental periods. It remains unknown whether effects of prenatal adversity on PTSD susceptibility are modulated by genetic variations in neurobiological pathways implicated in PTSD susceptibility.

Objective: We investigated whether genetic variation in the glucocorticoid receptor (GR) modulated effects of prenatal famine exposure on late adulthood PTSD symptom severity after trauma exposure in childhood and mid-to-late adulthood.

Method: We included N = 439 term-born singleton adults (mean age: 72 years, 54.2% women) from the Dutch Famine Birth Cohort, born around the time of the Dutch Famine of 1944/1945, divided into exposure and control groups based on timing of the famine during gestation. Participants filled out self-report questionnaires on childhood (Childhood Trauma Questionnaire) and mid-to-late adulthood (Life Events Checklist for DSM-5) trauma, and current PTSD symptom severity (PTSD Checklist for DSM-5). GR haplotypes were determined from four functional GR single nucleotide polymorphisms (ER22/23EK, N363S, BclI and exon 9β) in previously collected DNA. Linear regression analyses were performed to investigate associations of GR haplotype and prenatal famine exposure in conjunction with later life trauma on PTSD symptom severity.

Results: We observed a significant three-way interaction between the GR Bcll haplotype, famine exposure during early gestation, and adulthood trauma exposure on PTSD symptom severity in late adulthood. Only participants exposed to famine during early gestation without the GR Bcll haplotype showed a significantly stronger positive association between adulthood trauma and PTSD symptom severity than non-exposed participants, indicating increased PTSD susceptibility.

Conclusions: Our results illustrate the importance of integrated approaches considering genetics and environmental contexts throughout various life periods, including the rarely investigated prenatal environment, to elucidate how PTSD susceptibility evolves throughout life.

HIGHLIGHTS

• Adversity during pregnancy is thought to increase offspring’s PTSD risk following later life trauma, but exact neurobiological mechanisms underlying this process remain unknown.

• We found that effects of prenatal famine exposure on PTSD symptom severity were influenced by genetic variation in the glucocorticoid receptor, which signals effects of the stress hormone cortisol.

• Integrated approaches considering genetics and environmental contexts throughout both early and later life are important to understand how PTSD risk evolves throughout life.

Antecedentes: Se cree que la exposición a la adversidad in útero aumenta la susceptibilidad a desarrollar Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT) después de experimentar un trauma en etapas tardías de la vida, ello debido a los efectos de la programación neurobiológica durante los períodos críticos del desarrollo. Continúa siendo desconocido si los efectos de la adversidad prenatal en la susceptibilidad al TEPT están modulados por variaciones genéticas en las vías neurobiológicas implicadas en la susceptibilidad al TEPT.

Objetivo: Investigamos si la variación genética en el receptor de glucocorticoides (GR, por sus siglas en inglés) moduló los efectos de la exposición prenatal a la hambruna en la severidad de los síntomas del TEPT en la adultez tardía después de la exposición al trauma en la infancia y en la edad adulta media o tardía.

Método: Incluimos adultos nacidos como hijos únicos nacidos a término, N = 439 adultos (edad media: 72 años, 54,2 % mujeres), de la Cohorte de nacimientos de la hambruna holandesa durante los años de 1944/1945, divididos en grupos de exposición y de control, basados en el tiempo de gestación ocurrido durante la temporada de hambruna. Los participantes completaron cuestionarios de auto-reporte sobre el trauma durante la infancia (Cuestionario de Trauma Infantil), la adultez media a tardía (Lista de verificación de eventos de vida para el DSM-5), y la gravedad actual de los síntomas del TEPT (Lista de verificación del TEPT para el DSM-5). Los haplotipos del GR se determinaron a partir de cuatro polimorfismos funcionales de un solo nucleótido del GR (ER22/23EK, N363S, BclI y exón 9β) en ADN recolectado previamente. Se realizaron análisis de regresión lineal para investigar las asociaciones del haplotipo GR y la exposición prenatal a la hambruna en conjunto con el trauma en etapas más tardías de la vida en la gravedad de los síntomas del TEPT.

Resultados: Observamos una interacción significativa de tres vías entre el haplotipo GR Bcll, la exposición a la hambruna durante la gestación temprana y la exposición al trauma en la adultez sobre la gravedad de los síntomas del TEPT en la adultez tardía. Solo los participantes expuestos a la hambruna durante la gestación temprana sin el haplotipo GR Bcll mostraron una asociación positiva significativamente más fuerte entre el trauma durante la adultez y la gravedad de los síntomas del TEPT en comparación con los participantes no expuestos, lo que indica una mayor susceptibilidad al TEPT.

Conclusiones: Nuestros resultados ilustran la importancia de contar con enfoques integrados que consideran la genética y los contextos ambientales a lo largo de varios períodos de la vida, incluido el entorno prenatal, el cual es rara vez investigado, para dilucidar cómo evoluciona la susceptibilidad al TEPT a lo largo de la vida.

背景：由于关键发育时期的神经生物学编程效应，在子宫内逆境暴露被认为会增加晚年生活创伤后发生创伤后应激障碍 (PTSD) 的易感性。目前尚不清楚产前逆境对 PTSD 易感性的影响是否受到PTSD 易感性相关神经生物学通路遗传变异的调节。

目的：我们考查了糖皮质激素受体 (GR) 遗传变异是否调节了产前饥荒暴露对童年期和成年中晚期创伤暴露后成年晚期 PTSD 症状严重程度的影响。

方法：我们纳入了荷兰饥荒出生队列足月出生的 439 名单生子成年人（平均年龄：72 岁，54.2% 为女性），他们出生于 1944/1945 年荷兰饥荒前后，根据怀孕期间经历饥荒的时间分为暴露组和对照组。参与者填写了关于童年期创伤（童年创伤问卷）和成年中晚期创伤（DSM-5 的生活事件清单）以及当前 PTSD 症状严重程度（DSM-5 PTSD 清单）的自我报告问卷。GR 单倍型根据先前收集 DNA 中四种功能性 GR 单核苷酸多态性（ER22/23EK、N363S、BclI 和外显子 9β）确定。进行线性回归分析以考查 GR 单倍型和产前饥荒暴露与晚年生活创伤对 PTSD 症状严重程度的关联。

结果：我们观察到 GR Bcll 单倍型、妊娠早期饥荒暴露和成年创伤暴露对成年后期 PTSD 症状严重程度的显著三重交互作用。 只有无 GR Bcll 单倍型的情况下，妊娠早期饥荒暴露参与者的成年期创伤和 PTSD 症状严重程度之间的正相关性才表现出比无暴露参与者显著更强，表明 PTSD 易感性增加。

结论：我们的结果说明了综合方法的重要性，该方法考虑了贯穿不同生命时期的基因和环境背景，包括很少研究的产前环境，以阐明 PTSD 易感性如何在整个生命过程中演变。

KEYWORDS:

• PTSD
• prenatal adversity
• glucocorticoid receptor
• NR3C1
• HPA axis
• trauma
• cortisol
• differential susceptibility

PALABRAS CLAVE:

• TEPT
• adversidad prenatal
• receptor de glucocorticoides
• NR3C1
• eje HHA
• trauma
• cortisol
• susceptibilidad diferencial

关键词：:

• PTSD
• 产前逆境
• 糖皮质激素受体
• NR3C1
• HPA 轴
• 创伤
• 皮质醇
• 差异易感性

Acknowledgements

The authors thank all participants for their time and involvement, and are grateful for the Dutch famine birth cohort team for providing data. MvZ and SdR conceived and designed the current study. CEH performed data collection, supervised by MvZ and SdR. KDG performed data analysis and interpretation of data under supervision of MvZ. KDG and MvZ wrote the original draft of the manuscript, which was critically revised by all other authors for important intellectual content. All authors have read and approved the final manuscript.

Data availability statement

The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author, MVZ. The data are not publicly available as they contain information that could compromise participant privacy.

Disclosure statement

No potential conflict of interest was reported by the author(s).

Additional information

Funding

This work was supported by the European Commission Horizon 2020 Framework Programme, project LongITools; under Grant #874739; and a Brain and Behavior Research Foundation NARSAD Young Investigator Grant awarded to Dr. M. van Zuiden under Grant #24928.