Circulating PACAP levels are associated with altered imaging measures of entorhinal cortex neurite density in posttraumatic stress disorder

ABSTRACT

Introduction: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) regulates plasticity in brain systems underlying arousal and memory and is associated with posttraumatic stress disorder (PTSD). Research in animal models suggests that PACAP modulates entorhinal cortex (EC) input to the hippocampus, contributing to impaired contextual fear conditioning. In PTSD, PACAP is associated with higher activity of the amygdala to threat stimuli and lower functional connectivity of the amygdala and hippocampus. However, PACAP-affiliated structural alterations of these regions have not been investigated in PTSD. Here, we examined whether peripheral PACAP levels were associated with neuronal morphology of the amygdala and hippocampus (primary analyses), and EC (secondary) using Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging.

Methods: Sixty-four (44 female) adults (19 to 54 years old) with DSM-5 Criterion A trauma exposure completed the Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS-5), a blood draw, and magnetic resonance imaging. PACAP38 radioimmunoassay was performed and T1-weighted and multi-shell diffusion-weighted images were acquired. Neurite Density Index (NDI) and Orientation Dispersion Index (ODI) were quantified in the amygdala, hippocampus, and EC. CAPS-5 total score and anxious arousal score were used to test for clinical associations with brain structure.

Results: Higher PACAP levels were associated with greater EC NDI (β = 0.0099, q = 0.032) and lower EC ODI (β = −0.0073, q = 0.047), and not hippocampal or amygdala measures. Neither EC NDI nor ODI was associated with clinical measures.

Conclusions: Circulating PACAP levels were associated with altered neuronal density of the EC but not the hippocampus or amygdala. These findings strengthen evidence that PACAP may impact arousal-associated memory circuits in PTSD.

HIGHLIGHTS

• PACAP was associated with altered entorhinal cortex neurite density in PTSD.

• PACAP was not associated with altered neurite density in amygdala or hippocampus.

• PACAP may impact arousal-associated memory circuits.

Introducción: El polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP, por sus siglas en inglés) regula la plasticidad en los sistemas cerebrales subyacentes al estado de alerta y la memoria; y está asociado con el trastorno de estrés postraumático (TEPT). La investigación en modelos animales sugiere que el PACAP modula la entrada de la corteza entorrinal (CE) al hipocampo, contribuyendo al deterioro del condicionamiento contextual del miedo. En el TEPT, el PACAP está asociado con una mayor actividad de la amígdala ante estímulos amenazantes y una menor conectividad funcional de la amígdala y el hipocampo. Sin embargo, las alteraciones estructurales afiliadas al PACAP de estas regiones no han sido investigadas en el TEPT. Es por ello que, examinamos si los niveles periféricos del PACAP estaban asociados con la morfología neuronal de la amígdala y el hipocampo (análisis primarios) y la CE (secundario) utilizando imágenes de Densidad y Dispersión de Orientación de las Neuritas.

Métodos: Sesenta y cuatro (44 mujeres) adultos (de 19 a 54 años) con exposición a trauma según el Criterio A del DSM-5 completaron la Escala de trastorno de estrés postraumático administrada por el cínico según el DSM-5 (CAPS-5), se les extrajo una muestra de sangre y se les realizó una resonancia magnética. Se realizó el radioinmunoensayo del PACAP38 y se adquirieron imágenes potenciadas en T1 y en difusión multicapa. El índice de densidad de neuritas (NDI, por sus siglas en inglés) y el índice de dispersión de orientación (ODI, por sus siglas en inglés) fueron cuantificados en la amígdala, el hipocampo y la CE. Se utilizó la puntuación total del CAPS-5 y la puntuación del estado de alerta ansioso para evaluar las asociaciones clínicas con la estructura cerebral.

Resultados: Los niveles más altos del PACAP se asociaron con un mayor NDI de la CE (β = 0,0099, q = 0,032) y un ODI de la CE más bajo (β = −0,0073, q = 0,047), y no con medidas del hipocampo o la amígdala. Ni el NDI de la CE, ni el ODI de la CE se asociaron con las medidas clínicas.

Conclusiones: Los niveles circulantes del PACAP se asociaron con una densidad neuronal alterada de la CE, pero no del hipocampo o la amígdala. Estos hallazgos refuerzan la evidencia de que el PACAP puede afectar los circuitos de memoria asociados al estado de alerta en el TEPT.

KEYWORDS:

• Posttraumatic stress disorder
• diffusion imaging
• pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide
• entorhinal cortex
• amygdala
• hippocampus

PALABRAS CLAVE:

• Trastorno de estrés postraumático
• imágenes de difusión
• lóbulo temporal medial
• polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria
• corteza entorrinal
• amígdala
• hipocampo

Disclosure statement

No potential conflict of interest was reported by the author(s).

Data availability

Data are available through the NIMH National Data Archive (NDA; https://nda.nih.gov/edit_collection.html?id=3166) upon reasonable request to the senior author, IMR.

Additional information

Funding

This work was supported by NIH award P50MH115874 (to WAC and KJR, PDs; IMR, SLR, Project 4 PIs). In addition, the investigators were partially supported by R01MH120400 (IMR), R01MH97988 (SEH and VM).