Biotransformation de la (quinuclidinyl-3 méthyl)-10 phénothiazine (LM 209), un nouvel anti-allergique, et distribution et excrétion des métabolites

Abstract

1. Les biotransformations du LM 209, la distribution et l'excrétion de ses métabolites, en particulier le dérivé sulfoxyde, ont été étudiées chez le rat et le chien après administration intraveineuse ou orale du produit.

2. L'urine et la bile contiennent relativement peu de LM 209 par rapport à ses métabolites. Les dérivés sulfoxyde, sulfone, N-oxyde, N-oxyde sulfoxyde ont été identifiés de měme que les dérivés glycuro et sulfoconjugués, lesquels suggèrent la formation de dérivés hydroxylés du LM 209.

Les fèces contiennent principalement du LM 209 non transformé ainsi que du sulfoxyde et du N-oxyde.

Dans les poumons, le cerveau et le LCR on ne trouve pratiquement que du LM 209 non transformé et des traces de sulfoxyde, alors que le foie contient en outre les dérivés sulfone et N-oxyde.

3. Après administration de sulfoxyde-³⁵S, la distribution de la radio-activité est très différente de celle du LM 209. En effet, la période biologique (t_0,5) de ce dernier est 3 à 4 fois plus élevée que celle du sulfoxyde. Le LM 209 est mieux absorbé et sa diffusion dans l'organisme est supérieure.

4. L'étude des biotransformations respectives in vitro du LM 209 et de son sulfoxyde par une préparation de microsomes hépatiques montre que le LM 209 est plus rapidement dégradé que le sulfoxyde.

5. Ces résultats tendent à montrer que l'activité du LM 209 est plus vraisemblablement attribuable à la molécule elle-měme qu'à son principal métabolite.

1. Metabolism of 10-(3-quinuclidinylmethyl)phenothiazine and the distribution and excretion of the metabolites, especially the sulphoxides, were studied in rat and dog after oral and intravenous administration.

2. Urine and bile contained relatively little unchanged drug. The sulph-oxide, sulphone, N-oxide and N-oxide sulphoxide derivatives were identified as well as glucuronide and sulphate conjugates, suggesting the formation of hydro-xylated products. Faeces contained mainly unchanged drug but also some sulphoxide and N-oxide. In the lung, brain and cerebro-spinal fluid only unchanged drug and traces of sulphoxide were found, whereas in liver sulphone and N-oxide were also present.

3. After administration of the ³⁵S-labelled sulphoxide, the distribution of radio-activity was very different from that observed with LM 209. The biological half-life (t_0.5) of LM 209 was 3 to 4 times higher than that of the sulphoxide. LM 209 is better absorbed and its diffusion in the organism is superior.

4. Metabolism of LM 209 by liver microsome preparation was more rapid than metabolism of the sulphoxide.

5. These findings indicate that the activity of LM 209 is due more to the molecule itself than to its major metabolite.