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Abstract
Fine mapping of calcineurin (PPP3CA) gene identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) and simple sequence repeat polymorphisms that are associated with addiction vulnerability. A trinucleotide repeat marker, located in the 5′untranslated region (5′UTR) of the PPP3CA mRNA, exhibited significantly different genotype and allele frequencies between abusers and controls in the NIDA African–American sample. The polymorphism showed allelic-specific expression in mRNA extracted from postmortem brain specimens. Novel alternatively spliced isoforms of PPP3CA were identified and their expressions were found altered in brain regions of postmortem Alzheimer's disease patients. These data underscore the importance of calcineurin gene in the molecular mechanism of addiction and Alzheimer's diseases.
RÉSUMÉ
La méthode de cartographie fine du gène Calcineurine (PPP3CA) révèle de nouveaux motifs d’épissage alternatifs, une association entre la répétition de tri nucléotides dans la région 5'UTR et la vulnérabilité à la toxicomanie, et une expression différentielle d’isoformes dans la maladie d’Alzheimer.
La méthode de cartographie fine du gène de la Calcineurine (PPP3CA) a permis l’identification de polymorphismes nucléotidique simple et la répétition de séquences uniques, associes avec une vulnérabilité à la toxicomanie. Un marqueur de répétition de tri nucléotides, localisé dans la région 5' non traduite (5' UTR) de l’ARNm de PPP3CA, a montré des fréquences alléliques et génotypiques significativement différentes entre toxicomanes et contrôles. Le polymorphisme a montré une expression alléliques spécifique de l’ARNm extrait d’échantillons de cerveaux prélèvés post mortem. La présente étude révèle de nouvelles isoformes du gène PPP3CA produites par épissage alternatif, ainsi qu’une expression différentielle de ces isoformes dans les échantillons de cerveaux post mortem provenant de patients atteints d’Alzheimer. Ces données soulignent l’importance du gène de la Calcineurine dans les mécanismes moléculaires de la toxicomanie et de la maladie d’Alzheimer.
RESUMEN
Un mapeo preciso del gen de Calcineurina (PPP3CA) revela nuevos patrones de empalme alternativo, asociación de trinucleótidos repetidos en la región 5'UTR con vulnerabilidad a la adicción, y una expresión diferencial de isoformas en la enfermedad de Alzheimer.
Un mapeo preciso del gen de calcineurina (PPP3CA) identificó polimorfismos de nucleótido único y de repetición de secuencias simples, asociados con la vulnerabilidad a la adicción. Un marcador de trinucleótidos repetidos, localizado en la región 5' no traducida (5'UTR) del ARNm de PPP3CA, mostró frecuencias alélicas y genotípicas significativamente diferentes entre consumidores y controles, en muestras de afro-americanos del NIDA. El polimorfismo mostró expresión alélica específica en el ARNm extraído post-mortem de muestras de cerebro. Se identificaron nuevas isoformas de PPP3CA, empalmadas alternativamente, y su expresión se vio alterada post-mortem en regiones cerebrales de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Estos datos subrayan la importancia del gen de calcineurina en los mecanismos moleculares de la adicción y la enfermedad de Alzheimer.