APOE distribution in world populations with new data from India and the UK

Abstract

Background: The APOE gene and its protein product is associated with a number of plasma proteins like very-low density lipoprotein (VLDL), high density lipoprotein (HDL) chylomicrons, chylomicron remnants, and plays a crucial role in lipid metabolism. The APOE gene is polymorphic and common alleles (*E2, *E3 and *E4) have been associated with a number of common and complex diseases in different populations. Due to their crucial role in metabolism and clinical significance, it is imperative that allelic variation in different populations is analysed to evaluate the usage of APOE in an evolutionary and clinical context.

Aim: We report allelic variation at the APOE locus in three European and four Indian populations and evaluate global patterns of genetic variation at this locus. The large, intricate and unexpected heterogeneity of this locus in its global perspective may have insightful consequences, which we have explored in this paper.

Subject and methods: Apolipoprotein E genotypes were determined in four population groups (Punjabi Sikhs, Punjabi Hindus, Maria Gonds and Koch, total individuals = 497) of India and three regionally sub-divided British populations (Nottinghamshire, East Midlands and West Midlands, total individuals = 621). The extent and distribution of APOE allele frequencies were compared with 292 populations of the world using a variety of multivariate methods.

Results: Three alleles, APOE*E2, APOE*E3 and APOE*E4, were observed with contrasting variation, although *E4 was absent in the tribal population of Koch. Higher heterozygosities (>43%) in British populations reflected their greater genetic diversity at this locus. The overall pattern of allelic diversity among these populations is comparable to many European and Indian populations.

At a global level, higher frequencies of the *E2 allele were observed in Africa and Oceania (0.099 ± 0.083 and 0.111 ± 0.052, respectively). Similarly, *E4 allele averages were higher in Oceania (0.221 ± 0.149) and Africa (0.209 ± 0.090), while Indian and Asian populations showed the highest frequencies of *E3 allele. The coefficient of gene differentiation was found to be highest in South America (9.6%), although the highest genetic diversity was observed in Oceania (48.7%) and Africa (46.3%). APOE*E2 revealed a statistically significant decreasing cline towards the north in Asia (r = −0.407, d.f. = 70, p < 0.05), which is not compatible with the coronary heart disease statistics in this continent. APOE*E4 showed a significant increasing cline in North European populations. Spatial autocorrelation analysis shows that the variation at this locus is influenced by ‘isolation by distance’ with a strong positive correlation for lower distances up to 1313 km.

Conclusion: Overall APOE allelic variation in UK and Indian populations is comparable to previous studies but in tribal populations *E4 allele frequency was very low or absent. At a global level allelic variation shows that geography, isolation by distance, genetic drift and possibly pre-historical selection are responsible for shaping the spectrum of genetic variation at the APOE gene. Overall, APOE is a good anthropogenetic and clinical diagnostic marker.

Résumé. Arrière plan: Le gène APOE et la protéine qui en dérive, est associé à de nombreuses protéines plasmatiques telles que les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de haute densité (HDL), chylomicrons et restants de chylomicrons et joue un rôle crucial dans le métabolisme des lipides. Le gène APOE est polymorphe et ses allèles communs (*E2, *E3 and *E4) ont été associés à de nombreuses maladies communes et complexes dans diverses populations. Du fait de leur rôle déterminant dans le métabolisme et sa signification clinique, il est impératif que la variation allélique de différentes populations soit analysée et d’évaluer l’usage de l’APOE dans les contextes clinique et évolutif.

But: On présente la variation allélique du locus APOE dans trois populations européennes et quatre populations indiennes et on évalue le modèle global de variation génétique à ce locus. L’hétérogénéité forte, complexe et inattendue de ce locus dans sa perspective globale peut revêtir des significations intéressantes, qui soon explorées dans ce travail.

Sujets et méthodes: Les génotypes de l’Alipoprotéine E ont été déterminés dans quatre groupes indiens (Sikhs du Panjab, Hindous du Panjab, Maria Gonds et Koch, soit au total 497 individus) et The dans trois subdivisions régionales de la population britannique (Nottinghamshire, East Midlands et West Midlands, doit au total 621 individus). L’étendue et la distribution des fréquences alléliques de APOE ont été comparées avec 292 populations dans le monde, au moyen de diverses méthodes multivariées.

Résultats: Trois allèles : APOE*E2, APOE*E3 et APOE*E4, présentent des variations différentes, mais *E4 est absent de la population tribale de Koch. Les plus fortes hétérozygosités (>43%) des populations britanniques reflète leur plus grande diversité génétique à ce locus. Le schéma général de la diversité allélique de ces populations est comparable à de nombreuses populations européennes et indiennes. A un niveau global, des fréquences élevées de l’allèle *E2 ont été observées en Afrique et en Océanie (respectivement 0,099 ± 0,083 et 0,111 ± 0,052 ). De façon similaire, les niveaux de l’allèle *E4 sont plus élevés en Océanie (0,221 ± 0,149) et en Afrique (0,209 ± 0,090), alors que les populations indiennes et asiatiques présentent les plus hautes fréquences de l’allèle *E3. Le coefficient de différenciation génique le plus élevé est en Amérique du Sud (9,6%), malgré que la diversité génétique la plus grande soit observée en Océanie (48.7%) et en Afrique (46.3%). L’APOE*E2 présente un gradient décroissant statistiquement significatif (r = –0,407, d.l. = 70 p < 0,05) en direction du nord en Asie, qui n’est pas compatible avec les statistiques sur les maladies coronariennes de ce continent. APOE*E4 présente un gradient croissant significatif dans les populations nord-européennes. Une analyse d’autocorrélation spatiale montre que la variation à ce locus est influencée par l’isolement par la distance avec une corrélation fortement positive pour les distances inférieures à 1313 km.

Conclusion: La variation allélique générale de l’APOE dans les populations du Royaume-Uni et les populations indiennes est comparable aux études antérieures, mais la fréquence de *E4 est très basse ou absente dans les populations tribales. A un niveau global, la variation allélique montre que la géographie, l’isolement par la distance, la dérive génétique et de possibles sélections préhistoriques, sont responsables de la forme du spectre de variation du gène APOE. Enfin, APOE est un bon marqueur anthropogénétique et de diagnostic clinique.

Zusammenfassung. Hintergrund: Das APOE-Gen und sein Proteinprodukt sind mit einer Reihe von Plasmaproteinen, wie dem very-low density-Lipoprotein (VLDL), den high density-Lipoprotein (HDL)-Chylomikronen und Chylomikron-Bruchstücken vergesellschaftet, und spielen eine entscheidende Rolle im Lipidstoffwechsel. Das APOE-Gen ist polymorph, und häufige Allele (*E2, *E3 und *E4) sind in verschiedenen Populationen mit einer Reihe von häufigen und komplexen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden. Aufgrund ihrer bedeutsamen Rolle im Stoffwechsel und ihrer klinischen Bedeutung ist es sehr wichtig, dass die allelische Variation bei verschiedenen Populationen analysiert wird, um den Verwendung von APOE in einem evolutionären und klinischen Kontext zu beurteilen.

Ziel: Wir berichten über die allelische Variation auf dem APOE-Locus bei drei Europäischen und vier Indischen Populationen und untersuchen globale Muster von genetischer Variation auf diesem Locus. Die in globaler Sicht große, verwirrende und unerwartete Heterogenität dieses Locus könnte weitere Einsichten zur Folge haben, die wir in dieser Arbeit näher ausgeführt haben.

Probanden und Methoden: Apolipoprotein E-Genotypen wurden bei vier Bevölkerungsgruppen bestimmt (Punjabi Sikhs, Punjabi Hindus, Maria Gonds und Koch, insgesamt 497 Personen) aus Indien und drei regional unterteilten Britischen Populationen (Nottinghamshire, East Midlands und West Midlands, insgesamt 621 Personen). Das Ausmaß und die Verteilung von APOE-Allel-Frequenzen wurden mit 292 Populationen der restlichen Welt unter Verwendung einer Vielzahl multivariater Methoden verglichen.

Ergebnisses: Drei Allele, APOE*E2, APOE*E3 und APOE*E4, wurden beobachtet mit jeweils unterschiedlicher Variation, allerdings war *E4 bei der eingeborenen Koch-Population nicht vorhanden. Größere Heterozygositäten (>43%) bei den Britischen Populationen spiegelten die größere genetische Vielfalt auf diesem Locus wider. Das Gesamtmuster der allelischen Diversität bei diesen Populationen ist mit dem vieler anderer Europäischer und Indischer Populationen vergleichbar. Auf globalem Niveau beobachtet man das *E2-Allel häufiger in Afrika und Ozeanien (0,099 ± 0,083 bzw. 0,111 ± 0,052). Desgleichen war das *E4-Allel im Mittel in Ozeanien (0,221 ± 0,149) und Afrika (0,209 ± 0,090) häufiger, während Indische und Asiatische Populationen am häufigsten das *E3-Allel zeigten. Der Koeffizient der Gendifferenzierung war in Südamerika am höchsten (9,6%), wohingegen die größte genetische Diversität in Ozeanien (48,7%) und Afrika (46,3%) beobachtet wurde. APOE*E2 zeigte einen statistisch signifikanten nach Norden abnehmenden Trend in Asien (r = –0,407, d.f. = 70, p < 0,05), der nicht mit den Statistiken betreffend koronare Herzkrankheit auf diesem Kontinent übereinstimmt. APOE*E4 zeigte einen signifikanten zunehmenden Trend bei Nordeuropäischen Völkern. Eine spaziale Autokorrelationsanalyse zeigt, dass die Variation auf diesem Locus durch “Isolation aufgrund von Entfernung” (‘isolation by distance’) beeinflusst wird mit einer starken positiven Korrelation für geringere Entfernungen bis zu 1313 km.

Zusammenfassung: Die gesamte allelische APOE-Variation bei Britischen und Indischen Populationen ist mit vorangegangenen Studien vergleichbar, nur bei eingeborenen Populationen tritt das *E4-Allel selten oder gar nicht auf. Global gesehen zeigt die allelische Variation, dass Geographie, Isolation aufgrund von Entfernung, Gendrift und möglicherweise prähistorische Selektion für die Ausprägung des Spektrums der genetischen Variation auf dem APOE-Gen verantwortliche sind. Insgesamt ist APOE ein guter anthropogenetischer und klinisch-diagnostischer Marker.

Resumen. Antecedentes: El gen APOE y su proteína producto están asociados con una serie de proteínas plasmáticas como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), la lipoproteína de alta densidad (HDL), los quilomicrones y los remanentes de quilomicrón, y juega un papel crucial en el metabolismo lipídico. El gen APOE es polimórfico y los alelos comunes (*E2, *E3 y *E4) se han asociado con una serie de enfermedades comunes y complejas en diferentes poblaciones. Debido a su papel crucial en el metabolismo y su significado clínico, es imperativo que se analice la variación alélica en diferentes poblaciones para evaluar la utilización del APOE en un contexto evolutivo y clínico.

Objetivo: Se reporta la variación alélica del locus APOE en tres poblaciones europeas y cuatro hindúes y se evalúan los patrones globales de variación genética en este locus. Una amplia, intrincada e inesperada heterogeneidad en este locus en su perspectiva global podría tener reveladoras consecuencias, las cuales hemos explorado en este artículo.

Sujetos y métodos: Se determinaron los genotipos de la apolipoproteína E en cuatro grupos poblacionales de la India (Punjabi Sikhs, Punjabi Hindus, Maria Gonds y Koch, con un total de 497 individuos) y tres poblaciones británicas divididas regionalmente (Nottinghamshire, East Midlands y West Midlands, con un total de 621 individuos). La magnitud y distribución de las frecuencias alélicas del APOE se compararon con 292 poblaciones de todo el mundo, utilizando diversos métodos multivariados.

Resultados: Se observaron tres alelos, APOE*E2, APOE*E3 y APOE*E4, con variación contrastada, aunque el *E4 estaba ausente en la población tribal de Koch. Las elevadas heterozigosidades (>43%) en las poblaciones británicas reflejaban su mayor diversidad genética en este locus. El patrón global de diversidad alélica entre estas poblaciones es comparable al de muchas poblaciones europeas e hindúes. A nivel global, se observaron mayores frecuencias del alelo *E2 en África y Oceanía (0,099 ± 0,083 y 0,111 ± 0,052, respectivamente). De manera similar, los promedios del alelo *E4 fueron mayores en Oceanía (0,221 ± 0,149) y África (0,209 ± 0,090), mientras que las poblaciones hindúes y asiáticas mostraron mayores frecuencias del alelo *E3. Se encontró que el coeficiente de diferenciación genética era mayor en Sudamérica (9,6%), aunque la mayor diversidad genética se observó en Oceanía (48,7%) y en África (46,3%). El APOE*E2 mostró una clina decreciente hacia el norte en Asia, estadísticamente significativa (r = –0,407, g.l.= 70, p < 0,05), la cual no es compatible con las estadísticas de enfermedades coronarias en este continente. La APOE*E4 mostró una clina significativamente creciente en las poblaciones del norte de Europa. El análisis de autocorrelación espacial mostró que la variación en este locus está influenciada por el “aislamiento por distancia”, con una fuerte correlación positiva para distancias de hasta 1.313 km.

Conclusión: La variación alélica global del APOE en el Reino Unido y en poblaciones de la India es comparable a las de estudios previos, aunque en las poblaciones tribales la frecuencia del alelo *E4 es muy baja o está ausente. A nivel global, la variación alélica muestra que la geografía, el aislamiento por distancia, la deriva genética y posiblemente la selección prehistórica son responsables de la conformación del espectro de la variación genética del gen APOE. En total, el APOE es un buen marcador antropogenético y de diagnóstico clínico.