Chloral Hydrate Administration to Neonates: Potential Toxicological Implications

ABSTRACT

Although chloral hydrate (CH) is widely used in infants, very little information is available on its metabolism and excretion in this age group. Because of the paucity of information with respect to dosage, dosing intervals, clinical and pharmacological effects, adverse effects or lack of therapeutic efficacy may be frequent. Using a previously developed simple, rapid and sensitive electron-capture gas chromatographic method, a kinetic study was undertaken in neonates receiving multiple doses of CH. T½ values differed significantly from those of the adult: Trichloroethanol (TCE)-35.1 h (adult—8 h); The glucuronide of TCE-G 29.7 h (6.7 h); Trichloroacetic acid (TCA)—not able to be determined (4 days). TCA values were difficult to determine as fourteen days after CH therapy the concentrations of TCA were increasing or had plateaued. Therapeutic concentrations of TCE are reportedly 10 μg/mL while 100 μg/mL is considered to be toxic. One subject was over the 100 μg/mL level 12 hours after the last dose of CH; others had plasma concentrations greater than 10 μg/mL 12 h following the last dose (c_max 59.3 μg/mL). The inability to eliminate TCA may be due to protein binding. What effect this has on the binding of bilirubin or other drugs has yet to be determined. Toxicologists are aware of age-related variations in kinetics. It is important to discover what these differences are and how they may affect interpretations if overdoses are suspected.

RÉSUMÉ

Même si l'hydrate de chloral (HC) est fréquemment prescrit chez les nourrissons, très peu de renseignements sont disponibles sur le métabolisme et l'excrétion de ce médicament pour cette catégorie d'âge. Puisque très peu est connu sur la posologie, l'intervalle entre les doses, les effets cliniques et pharmacologiques, on peut souvent s'attendre à des effets secondaires ainsi qu'un manque d'efficacité thérapeutique. Une étude cinétique a été effectuée chez les nouveau-nés auxquels de multiples doses de HC ont été administrées tout en se servant d'une méthode simple, rapide et sensible basée sur une Chromatographie en phase gazeuse avec détecteur de capture d'électrons. Les valeurs de T½ obtenues différaient de façon significative en comparaison avec celles observées chez les adultes: pour le trichloroéthanol (TCE)—35.1 h (adultes—8 h); pour le glycuroconjugué du trichloroéthanol (TCE-G)—29.7 h (adultes—6.7 h); pour l'acide trichloroacétique (TCA)—aucune détermination de T½ possible (4 jours). Le TCA était difficile à mesurer puisque, quatorze jours après la thérapie au HC, les concentrations de TCA continuaient à augmenter ou restaient en plateau. Les concentrations thérapeutiques de TCE sont reconnues comme étant de 10 μg/mL alors qu'une concentration de 100 μg/mL est considérée toxique. Une concentration au-delà de 100 μg/mL a été observée chez un patient et ce, 12 heures après la dernière dose de HC. D'autres patients, 12 heures après la dernière dose, avaient des concentrations plasmatiques supérieures à 10 μg/mL (C_max 59.3 μg/mL). Une incapacité à éliminer le TCA peut être attribuable à ses liaisons aux protéines. On ignore quelles conséquences cela aurait sur les liaisons aux protéines de la bilirubine ou des autres drogues. Les toxicologues sont conscients que les paramètres de cinétique peuvent varier entre les groupes d'âge. Il est important de découvrir quelles sont ces différences et de pouvoir les interpréter lorsque des cas de surdosage sont soupçonnés.