Ruolo dei parametri di farmacocinetica e farmacodinamica nella prevenzione della selezione e dello sviluppo di resistenza agli antibiotici: la “Concentrazione di Prevenzione della Mutazione”

Riassunto

L’aumento continuo di antibiotico resistenza in patogeni dell’uomo ed il ristretto numero di nuovi antimicrobici in fase di sviluppo rendono di fondamentale importanza le conoscenze sulla resistenza batterica, relativamente sia ai meccanismi di insorgenza, sia ad ogni potenziale strategia per rallentare l’incremento dei tassi di resistenza. Gli studi effettuati con i fluorochinoloni hanno dato origine al concetto di “concentrazione di prevenzione della mutazione” (MPC), che rappresenta un nuovo parametro per misurare la potenza di tali antibiotici in vitro. Essenzialmente, la MPC definisce la soglia di concentrazione di antibiotico in presenza della quale un microrganismo dovrebbe possedere due mutazioni simultanee per potersi replicare. Definizioni alternative indicano la MPC come la concentrazione di antibiotico che previene lo sviluppo dei batteri portatori di una singola mutazione di resistenza, o la minima concentrazione inibente (MIC) verso il microrganismo più resistente tra quelli presenti in una popolazione batterica eterogenea di 109 organismi. Studi in vitro hanno evidenziato che i fluorochinoloni più recenti (gatifloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina) presentano valori di MPC più bassi rispetto a levofloxacina, nei confronti di isolati clinici di Streptococcus pneumoniae. Ciprofloxacina presenta valori più bassi di MPC rispetto a levofloxacina nei confronti di isolati clinici di Pseudomonas aeruginosa. Confrontando i dati di MPC con le concentrazioni sieriche di antibiotico realizzabili e sostenibili nell’uomo, è possibile calcolare il tempo in cui la concentrazione di antibiotico resta superiore sia alla MIC che alla MPC. L’insieme di questi dati e di quelli di batteriocidia consente di stimare il tempo in cui la concentrazione di antibiotico deve restare al di sopra dei valori di MIC e di MPC, non solo per ottenere un killing batterico significativo, ma anche per minimizzare lo sviluppo di resistenza. Sino ad oggi, la determinazione dei valori di MPC è stata effettuata in modelli microbiologici e farmacologici in vitro; studi in modelli animali e sull’uomo sono attualmente in corso. I dati riassunti in questo articolo approfondiscono le tematiche di resistenza in P. aeruginosa, S. pneumoniae ed in altri agenti patogeni. Sono anche sinteticamente descritti i meccanismi di azione dei fluorochinoloni ed i rispettivi meccanismi di resistenza. Inoltre, è presentata una sintesi del concetto di MPC e degli studi sinora condotti con i fluorochinoloni. Infine, sono discussi i risultati di alcuni studi preliminari con altre classi di antibiotici; al momento, i dati disponibili non sono sufficienti a concludere se il concetto di MPC sia o meno applicabile a classi di antimicrobici diverse dai fluorochinoloni.