Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement

ABSTRACT

RATIONALE: While severe asthma affects approximately 5% of all individuals with asthma, this small minority of individuals accounts for a large proportion of the asthma-related costs. Greater understanding of the pathophysiology of asthma combined with the emergence of novel biologic therapies for severe asthma supported the need for a thorough review of the diagnosis, investigation, phenotyping, and management of severe asthma.

OBJECTIVES: We aimed to propose a practical approach to distinguish uncontrolled asthma due to inadequate asthma management from severe asthma despite optimal asthma management. Moreover, based on emerging scientific evidence, we sought to provide guidance for characterizing individuals with severe asthma and considering a phenotype-specific management. We also aimed to review other novel new potential therapeutic approaches.

METHODS: We systematically reviewed the relevant literature focusing on randomized controlled trials and when available, systematic reviews of randomized controlled trials. The proposed key messages, based on scientific evidence and expert opinion, were agreed upon by unanimous consensus.

MAIN RESULTS: We defined severe asthma and outlined its significant impact from the societal and patient perspectives. We outlined a practical approach to distinguish severe from uncontrolled but not severe asthma, based on stepwise investigation and management of potential reasons for uncontrolled asthma. After reviewing the current evidence we concluded that: 1) Several biomarkers (e.g. sputum or blood eosinophil count, total IgE, or FeNO) can help identify potential responders to new therapeutic options; 2) Tiotropium may be considered as an add-on therapy for individuals 12 years of age and over with severe asthma uncontrolled despite combination ICS/LABA therapy; 3) The chronic use of macrolides may decrease asthma exacerbations in individuals 18 years of age and over with severe asthma independent of their inflammatory profile; 4) Children aged 6 years and older and adults who are sensitized to at least one relevant perennial allergen and who remain poorly controlled asthmatics despite high dose ICS and a second controller can benefit from the addition of anti-IgE therapy to reduce asthma exacerbations; due to the known risk of side effects associated with high-dose ICS in children, omalizumab should also be considered in children and adolescents who repeatedly exacerbate or have poor control when therapy is stepped down from high-dose to moderate-dose ICS and at least one other controller; 5) Anti-IL5 therapies may be considered for adults 18 years of age and over with severe eosinophilic asthma who experience recurrent asthma exacerbations in spite of high doses of ICS in addition to at least one other controller; and 6) Although bronchial thermoplasty has shown a decrease in asthma exacerbations in one study, its role in the treatment of severe asthma remains uncertain.

CONCLUSIONS: After reviewing existing and emerging therapies for severe asthma, we developed key messages for phenotyping individuals with severe asthma and suggested phenotype-specific targeted therapies. We highlighted gaps in knowledge in the pathophysiology of severe asthma, the identification of responders, and the assessment of the efficacy of novel therapies that should be targeted by future research.

RÉSUMÉ

JUSTIFICATION: Bien que l'asthme sévère touche environ 5 % des asthmatiques, une grande proportion des coûts liés à l'asthme est imputable à cette petite minorité. Une plus grande compréhension de la pathophysiologie de l'asthme, combinée à l'émergence de traitements biologiques novateurs pour l'asthme sévère, a rendu nécessaire la révision approfondie du diagnostic, de l'investigation, du phénotypage et de la prise en charge de l'asthme sévère.

OBJECTIFS: Nous avions pour but de proposer une approche pratique pour distinguer l'asthme non contrôlé dû à une prise en charge inadéquate, de l'asthme sévère dépit d'une prise en charge optimale de l'asthme. De plus, à partir des données probantes scientifiques émergentes, nous avons cherché à donner des indications pour la caractérisation des personnes souffrant d'asthme sévère et envisager une prise en charge spécifique à leur phénotype. Nous avions aussi pour but d'examiner d'autres approches thérapeutiques novatrices potentielles.

MÉTHODES: Nous avons passé en revue la littérature pertinente de façon systématique, en mettant l'accent sur les essais contrôlés randomisés et, lorsqu'elles étaient disponibles, sur les revues systématiques d'essais contrôlés randomisés.

PRINCIPAUX RÉSULTATS: Nous avons défini l'asthme sévère et décrit ses effets importants du point de vue sociétal et du point de vue du patient. Nous avons présenté une approche pratique afin de distinguer l'asthme sévère de l'asthme non contrôlé mais non sévère, fondée sur une investigation par étapes et la prise en charge des causes possibles de l'asthme non contrôlé.

Après avoir examiné les données probantes disponibles, nous avons conclu que : 1) Plusieurs biomarqueurs (ex.: numération des éosinophiles dans les expectorations ou dans le sang, IgE totales ou de FeNO) peuvent aider à répertorier les répondeurs potentiels aux nouvelles options thérapeutiques; 2) Le tiotropium peut être envisagé en tant que traitement additionnel pour les individus âgés de 12 ans et plus souffrant d'asthme sévère non contrôlé malgré une thérapie associant les CSI et les ABAP; 3) L'usage chronique des macrolides peut diminuer les exacerbations de l'asthme chez les individus âgés de 18 ans et plus souffrant d'asthme sévère indépendamment de leur profil inflammatoire; 4) Les enfants âgés de six ans et plus et les adultes sensibilisés à au moins un allergène pérenne pertinent qui demeurent des asthmatiques mal contrôlés malgré une forte dose de CSI et un deuxième contrôleur peuvent bénéficier de l'ajout d'un traitement anti-IgE afin de réduire les exacerbations de l'asthme; en raison du risque connu d'effets secondaires associés à une dose élevée de CSI chez les enfants, l'omalizumab devrait aussi être envisagé chez les enfants et les adolescents qui souffrent d'exacerbations à répétition ou dont l'asthme est mal contrôlé, lorsque le traitement passe d'une forte dose d'ICS à une dose modérée d'ICS assortie d'au moins un autre contrôleur; 5) Les traitements par anti-IL5 peuvent être envisagés pour les adultes de 18 ans et plus souffrant d'asthme éosinophilique sévère qui sont aux prises avec des exacerbations de l'asthme récurrentes malgré des doses élevées d'ICS associées à au moins un autre contrôleur; et 6) Bien que la thermoplastie bronchique ait démontré une diminution des exacerbations de l'asthme dans une étude, son rôle dans le traitement de l'asthme sévère demeure incertain.

CONCLUSION: Après avoir examiné les traitements existants et émergents pour l'asthme sévère, nous avons défini des messages-clés pour phénotyper les individus souffrant d'asthme sévère et suggérer des thérapies ciblées spécifiques au phénotype.

KEYWORDS:

• Severe asthma
• position paper
• phenotypes
• biologic therapies
• macrolides

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Notice of correction

Acknowledgments

The authors would like to thank CTS and the Executive Committee of the Canadian Respiratory Guidelines Committee for guidance throughout the process: Christopher Licskai, Samir Gupta and Louis-Philippe Boulet. We would also like to acknowledge with deep appreciation our Expert Peer Reviewers who made valuable contributions to the manuscript: Dr. Elisabeth H. Bel, Professor of Pulmonary Diseases at the Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands; Dr. Padmaja Subbarao, Assistant Professor, Department of Paediatrics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; and Dr. Donald W. Cockcroft, Professor, Division of Respirology, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Medicine, University of Saskatchewan, Saskatoon, Saskatchewan, Canada.

Disclosures

Members of the CTS Asthma Clinical Assembly declared potential conflicts of interest at the time of appointment and these were updated throughout the process in accordance with the CTS Conflict of Interest Disclosure Policy. Individual member conflict of interest statements are posted at www.cts-sct.ca/guidelines.