Temperature and thermal dose during radiotherapy and hyperthermia for recurrent breast cancer are related to clinical outcome and thermal toxicity: a systematic review

Figures & data

Figure 1. PRISMA flow diagram of the literature search [24].

Table 1. Salient features and results of the assessment on the risk of bias [26] of the 22 articles, pertaining to 25 individual studies that have been included in the systematic review.

	$\mathrm{Arcangeli\; et\; al.\; (1991)}$	$\mathrm{Bakker\; et\; al.\; (2017)}$	$\mathrm{Dragovic\; et\; al.\; (1989)}$	$\mathrm{Engin\; et\; al.\; (1993)}$	$\mathrm{Gabriele\; et\; al.\; (2009)}$	$\mathrm{Gonzalez-Gonzalez\; et\; al.\; (1988)}$	$\mathrm{Hehr\; et\; al.\; (2001)}$	$\mathrm{Kapp\; et\; al.\; (1991)}$	$\mathrm{Kapp\; et\; al.\; (1992)}$	$\mathrm{Lee\; et\; al.\; (1998)}$	$\mathrm{Li\; et\; al.\; (2004)}$	$\mathrm{Lindholm\; et\; al.\; (1995)}$	$\mathrm{Linthorst\; et\; al.\; (2013)}$	$\mathrm{Linthorst\; et\; al.\; (2015)}$	$\mathrm{Oldenborg\; et\; al.\; (2010)}$	$\mathrm{Oldenborg\; et\; al.\; (2015)}$	$\mathrm{Phromratanapongse\; et\; al.\; (1991)}$	$\mathrm{Refaat\; et\; al.\; (2015)}$	$\mathrm{Sannazzari\; et\; al.\; (1989)}$	$\mathrm{Seegenschmiedt\; et\; al.\; (1989)}$	$\mathrm{van\; der\; Zee\; et\; al.\; (1999)}$	$\mathrm{Vernon\; et\; al.\; (1996)\; DHG\; trial}$	$\mathrm{Vernon\; et\; al.\; (1996)\; ESHO\; trial}$	$\mathrm{Vernon\; et\; al.\; (1996)\; MRC\; BrR\; trial}$	$\mathrm{Vernon\; et\; al.\; (1996)\; PMH\; trial}$
Patients
Patients (n)	1	262	30	23	23	35	39	89	89	151	73	59	198	248	78	414	44	127	11	49	134	19	27	90	17
Lesions (n)	n.r.	n.r.	n.r.	23	44	45	n.r.	241	262	196	85	81	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	17	95	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
Women (%)	100%	0%	n.r.	n.r.	96%	n.r.	n.r.	99%	99%	n.r.	n.r.	100%	n.r.	n.r.	99%	n.r.	n.r.	100%	100%	n.r.	n.r.	100%	100%	100%	100%
Age (years; mean/ median)	75	n.r.	58	58	65	59	57	55.5	53.5	59	54.3	61	60	61	52	57	57	56	63.3	59.7	58	58	59	60	59
Tumor
Primary (%)	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	20%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%
Recurrent (%)	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	80%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%
Macroscopic (%)	100%	56%	100%	100%	100%	100%	77%	100%	0%	91%	100%	100%	0%	100%	0%	100%	100%	86%	100%	100%	89%	100%	100%	100%	100%
Microscopic (%)	0%	44%	0%	0%	0%	0%	23%	0%	100%	9%	0%	0%	100%	0%	100%	0%	0%	14%	0%	0%	11%	0%	0%	0%	0%
Breast (%)	n.r.	15%	n.r.	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	0%	23%	7%	44%	13%	0%	24%	18%	6%	n.r.	5%	4%	28%	0%
Chest wall (%)	n.r.	81%	n.r.	100%	100%	100%	100%	92%	81%	77%	86%	89%	73%	91%	47%	78%	82%	68%	73%	71%	97%	79%	89%	72%	94%
Lymph nodes (%)	n.r.	5%	n.r.	0%	0%	0%	0%	8%	19%	23%	14%	11%	4%	2%	9%	9%	18%	8%	9%	20%	n.r.	16%	7%	0%	6%
Previous treatment
Surgery (%)	100%	95%	n.r.	88%	100%	100%	100%	98%	100%	n.r.	n.r.	98%	100%	100%	100%	91%	n.r.	81%	89%	100%	94%	n.r.	n.r.	n.r.	100%
Chemotherapy (%)	0%	62%	n.r.	96%	0%	50%	64%	86%	71%	83%	n.r.	100%	42%	69%	42%	54%	n.r.	57%	n.r.	73%	51%	37%	52%	57%	47%
Hormonal therapy (%)	100%	n.r.	n.r.	100%	17%	n.r.	33%	58%	51%	51%	n.r.	27%	56%	63%	46%	58%	n.r.	n.r.	n.r.	35%	52%	47%	67%	77%	76%
Radiation therapy (%)	0%	100%	93%	88%	100%	89%	62%	68%	54%	51%	48%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	43%	100%	78%	100%	21%	100%	88%	59%
RT dose (Gy; mean)	n.r.	n.r.	50.0	62.0	45–63	32.0	50.0	54.2	50.6	40.0	58.0	48.0	48.0	49.0	65.0	50.0	59.7	n.r.	<45	56.0	45.0	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
Present treatment
RT dose (Gy; mean/ median)	38.9	32.0	32.0	42.0	31.8	29.4	56.4	39.9	42.4	40.0	50.5	34.5	32.0	32.0	32.0	32.7	29.4	40–60	20–40	36.8	32.0	32–50	32.0	28.8–50	32–50
HT technique	MW/C	MW	MW	MW	MW	MW	RF	MW/U	MW	MW	C/MW/U	MW	MW	MW	MW/RF	MW/RF	MW	MW/I	MW	MW	MW	MW	MW/RF	MW	MW
HT duration (min)	45	60	60	60	30	60	60	45	45	45	30-60	45	60	60	60	60	60	45	30–45	45	60	60	60	60	28
HT sessions/ week	1	1	2	≤ 4	2	1–2	2	1–2	1–2	1–2	1–2	1–2	1-2	1	1	1–2	2	2	2	1–2	2	2	2	1	0.5
HT sessions/ patient	1 vs. 4	4	8	10	5	5–8	5.6	3.1	5.1	8	4.5	4	4.4	4	4	4–6	5	8-10	8.6	2–10	8	4–8	4–8	3–6	2
Temperature probes	TCP	TCP	T	FO	TCP	TCP	n.r.	FO/T	FO/ T	FO/ T	TCP	T	FO	FO	n.r.	n.r.	T	T	FO	FO/T	FO/TCP	n.r.	n.r.	FO/TCP	n.r.
Thermal mapping (y/n)	n	n	y	n.r.	n.r.	n	n.r.	y	y	67%	y	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	y	n.r.	y	y	y	n	n	n	y
Invasive sensors (y/n)	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y	y
# Invasive sensors	3	0	n.r.	1–16	1–2	3–6	1–2	n.r.	n.r.	1–8	n.r.	n.r.	11	13	n.r.	n.r.	1–3	n.r.	1–8	4.2	19.3	7	6	10	2
# Skin sensors	3	42	n.r.	n.r.	n.r.	3–8	6	<30	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	3–4	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	6
Treatment outcome
CR (%)	n.r.	n.r.	57%	91%	66%	60%	40%	72%	n/a	63%	52%	71%	n/a	70%	n/a	58%	41%	53%	59%	62%	74%	74%	78%	57%	29%
PR (%)	n.r.	n.r.	36%	9%	30%	18%	60%	0%	n/a	19%	40%	29%	n/a	n.r.	n/a	28%	23%	27%	41%	24%	0%	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
NR (%)	n.r.	n.r.	7%	0%	5%	22%	0%	28%	n/a	16%	8%	0%	n/a	n.r.	n/a	14%	36%	21%	0%	9%	26%	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
Local recurrence rate (%)	n.r.	n.r.	19%	5%	27%	15%	19%	29%	15%	25%	n.r.	69%	18%	32%	27%	25%	33%	43%	20%	11%	36%	21%	38%	6%	40%
DLC (months; median)	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	7.0	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	9	16	15	n.r.	5	6	n.r.	n.r.	n.r.	32	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
3-year LC (%)	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	68%	33%	n.r.	n.r.	83%	40%	78%	25%	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
Survival (months; median)	n.r.	n.r.	17.0	7.4	n.r.	n.r.	28.0	n.r.	n.r.	10.8	14.4	13	82	19	59.2	17	n.r.	16	n.r.	n.r.	21	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
3-year OS (%)	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	55%	n.r.	n.r.	n.r.	75%	32%	66%	37%	n.r.	30%	n.r.	n.r.	n.r.	62%	68%	21%	59%
FU (months; mean/ median)	18.0	n.r.	n.r.	n.r.	18.0	n.r.	28.0	11.1	9.0	11.0	n.r.	n.r.	42	32	64.2	17	n.r.	13	12	16	21	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.
Thermal toxicity (%)	n.r.	26%	n.r.	50%	n.r.	14%	15%	4%	5%	n.r.	n.r.	14%	24%	23%	23%	13%	24%	n.r.	n.r.	25%	37%	16%	22%	7%	24%
Relationship thermal (dose) parameter to clinical outcome
CR (univariate)	n.r.	n.r.	y	n.r.	y	y	n.r.	n.s.	n.r.	n.r.	n	Y	n.r.	n.r.	n	n	y	y	n.s.	y	y		n.r.
CR (multivariate)	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.		Y
DLC (univariate)	n.s.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	y	y	y	y	n.r.	n.s.	y	y	n	n	n.r.	n.r.	n.r.	y	y		n.r.
DLC (multivariate)	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n	y	y	n.r.	y	n	n	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n		y
OS (univariate)	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	y	n.r.	n.r.	n.r.		n.r.
OS (multivariate)	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	y	n.r.	n.r.	n.r.		y
Thermal toxicity (univariate)	n.r.	n.r.	n	y	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	y	n.r.	n.r.	y	y	y	n	n	n	n.r.	n.r.	y	n		n.r.
Thermal toxicity (multivariate)	n.r.	y	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	y	n.r.	n.r.	n.r.	n	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.	n.r.		n.r.
Risk of bias assessment (QUIPS tool)
1. Study Participation	mod.	low	mod.	mod.	mod.	mod.	mod.	low	low	low	low	low	low	low	low	low	mod.	low	mod.	low	low		low
2. Study Attrition	low	low	mod.	low	low	low	low	low	low	low	mod.	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low		low
3. Prognostic Factor Measurement	low	low	mod.	mod.	mod.	high	low	mod.	mod.	mod.	high	mod.	mod.	mod.	high	high	mod.	mod.	mod.	mod.	mod.		mod.
4. Outcome Measurement	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low		low
5. Study Confounding	mod.	low	mod.	low	mod.	mod.	mod.	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low	low		low
6. Statistical Analysis and Reporting	low	low	high	low	high	high	high	low	low	low	high	low	low	low	low	low	high	low	high	high	low		low

ASAP: as soon as possible; C: capacitive hyperthermia; CR: complete response; DLC: duration of local control; FO: fiber optic probes; FU: follow-up; HT: hyperthermia; I: interstitial hyperthermia; LC: local control; mod: moderate; MW: microwave hyperthermia; n: no; n.r.: not reported; NR: no response; n.s.: not significant; OS: overall survival; PR: partial response; RF: radiofrequent hyperthermia; RT: radiotherapy; T: thermistors; TCP: thermocouple probes; U: ultrasound hyperthermia; y: yes.

Table 2. The location of temperature sensors (skin and/or invasively) used for calculation of a thermal dose parameter influences the relationship of the parameter with outcome.

	Univariate relationship			Multivariate relationship
	Skin	Invasive	Skin + invasive	Skin	Invasive	Skin + invasive
Complete response	0/0	6/19	2/7	0/0	1/6	0/0
Duration of local control	0/0	9/14	0/8	0/0	3/15	0/4
Overall survival	0/0	0/0	1/1	0/0	1/3	1/1
Thermal toxicity	2/2	2/10	4/8	4/4	1/1	0/4

The result is the number of significant relationships (p < .05) per thermal dose category divided by the total number of reported relationships (significant p < .05, trend .05 < p < .1, or no relationship p ≥ .1).

Figure 3. The number of studies where a high-end, mean, or low-end thermal parameter (T), thermal dose parameter (TD) or number of hyperthermia treatments (#HT tr), is reported in relation to complete response, duration of local control, overall survival and thermal toxicity. The univariate or multivariate relationship of the thermal dose parameters with one of the outcome measures is labeled as either a significant relationship (p < .05) a trend (p values between .05 and .1), no relationship (p ≥ .1) or as not done or not reported. The labels inside the bars represent the number of studies.

Figure 4. The relationship between tumor response and thermal dose below/above certain cutoff values (noted between the brackets) [4,15,28–34].

Figure 5. The incidence of thermal toxicity (blisters) increases with a higher maximum skin temperature. Data was adapted from Lindholm et al. [39], Linthorst et al. [41], and Linthorst et al. [40] combined with probability models for thermal toxicity for scar and skin tissue [48].

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar

Hayden JA, Van Der Windt DA, Cartwright JL, et al. Assessing bias in studies of prognostic factors. Ann Intern Med. 2013;158(4):280–286.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar

Vernon CC, Hand JW, Field SB, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: Results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;35:731–744.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar

Sherar M, Liu FF, Pintilie M, et al. Relationship between thermal dose and outcome in thermoradiotherapy treatments for superficial recurrences of breast cancer: data from a phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;39(2):371–380.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar

Lindholm C-E, Kjellen E, Nilsson P, et al. Prognostic factors for tumour response and skin damage to combined radiotherapy and hyperthermia in superficial recurrent breast carcinomas. Int J Hyperth. 1995;11(3):337–355.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar

Linthorst M, van Geel AN, Baaijens M, et al. Re-irradiation and hyperthermia after surgery for recurrent breast cancer. Radiother Oncol. 2013;109(2):188–193.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar

Linthorst M, Baaijens M, Wiggenraad R, et al. Local control rate after the combination of re-irradiation and hyperthermia for irresectable recurrent breast cancer: results in 248 patients. Radiother Oncol. 2015;117(2):217–222.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar

Bakker A, Kolff MW, Holman R, et al. Thermal skin damage during reirradiation and hyperthermia is time-temperature dependent. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(2):392–399.

 PubMed Web of Science ®Google Scholar