Peripheral mechanism of action of fenfluramine

Summary

Evidence is reviewed and discussed that changes in the peripheral metabolism of glucose and fat are important in the anti-obesity action of fenfluramine. Studies using isolated human skeletal muscle have shown that fenfluramine and its major metabolite norfenfluramine in therapeutic concentrations significantly increase glucose uptake when incubated in the presence of insulin. Amphetamine had no significant effect in this model system, either in the presence or absence of insulin. No increase in tissue glycogen was found with fenfluramine, but there was a significant increase in human skeletal muscle lactate. The results of these and other studies suggest that the changes in serum triglycerides and plasma lipids as well as in blood glucose concentrations and glucose tolerance seen in man during long-term treatment with fenfluramine may not only be due to associated weight loss but may be due, at least in part, to a direct pharmacological effect of the drug. It is possible that 5-HT is involved in both the central and peripheral actions of fenfluramine. Alternatively, it may be that fenfluramine produces long-term changes in eating behaviour through its influence on peripheral carbohydrate and fat metabolism which, in turn, leads to changes in brain amine content and activity.

Résumé

La critique et la discussion portent sur les changements intervenant dans le métabolisme périphérique du glucose et des acides gras tenus comme importants pour l'action antiobesiti de la fenfluramine. 11 a été prouvé au cours d'itudes portant sur le muscle humain isoé, que la fenfluramine et son métabolite principal, la norfenfluramine, à des concentrations thérapeutiques, augmenteraient de facon significative l'utilisation du glucose, lorsqu'il était incubé avec de l'insuline. l'amphétamine reste sans effet significatif dans ce méme système, que ce soit avec ou sans insuline. On n'a noté sous fenfluramine aucune augmentation en glycogène tissulaire, mais, par contre, une augmentation significative du lactate dans le muscle humain. Les résultats de telles expériences conduisent à penser que les changements observés dans les triglycérides sériques et les lipides plasmatiques, ainsi que les modifications de la glycémie et du test de tolérance au glucose, observées chez un homme soumis à un traitement à long terme à la fenfluramine, seraient du's non seulement à uneperte de poids associée, mais aussi, en partie du moins, à un effet pharmacologique direct du médicament. 11 est possible que Paction tant centrale que périphérique dc la fenfluramine implique le 5 hydroxytrypt-ophane. II se peut que la fenfluramine produise des changements à long terme sur le comportement alimentaire à travers l'influence q'elle exerce sur le métabolisme pérephérique des hydrates de carbone et des acides gras, lesquels, à lew tour, entrainent des changements au niveau de l'activité et du contenu des amines cérébrates.

Key Words::

• Fenfluramine
• carbohydrate metabolism
• fat metabolism